Злокачественные образования, при которых происходит бесконтрольное деление клеток, способных поражать прилегающие ткани и перемещаться в отдельные органы, в современной медицинской практике встречаются достаточно часто.
Специалистами выделяется множество разновидностей таких опухолей злокачественного характера, к которым также относится лимфолейкоз.
Чтобы своевременно начать лечение и не допустить развития осложнений, каждый человек должен иметь представление о том, что это такое, какие причины способствуют развитию недуга и как он проявляется.
Это патологическое состояние, при котором происходит формирование злокачественной опухоли в лимфатической ткани.
Еще не так давно острая форма заболевания диагностировалась у детей, не достигших четырехлетнего возраста. В настоящее время патология все чаще встречается у взрослых и у пожилых людей.
Такие показатели в большей степени связывают с неблагоприятными экологическими условиями и снижением иммунной защиты человека. Хронический лимфолейкоз чаще всего диагностируется у пациентов преклонного возраста.
Лимфолейкоз - это патология, для которой характерно формирование и бесконтрольное распределение клеток в теле. В результате наблюдается разрастание пораженных тканей по причине наличия генетических ошибок .
При этой болезни поражению опухолевыми клетками подвергаются:
В большей степени заболеванию подвержены мужчины. У женщин патология диагностируется значительно реже. Симптоматика, как правило, проявляется неожиданно. Немаловажное значение имеет фактор наследственности.
В зависимости от развития патологического процесса у пациентов диагностируется одна из следующих стадий течения болезни:
Чтобы назначить адекватное лечение, необходимо как можно точнее определить не только стадию болезни, но и ее вид, которых выделяют два.
В этом случае онкологическое заболевание затрагивает непосредственно лимфатические ткани. Для такого процесса характерно скопление опухолевых лимфоцитов в периферической крови.
Для хронической формы типично медленное течение. Нарушения кроветворения отмечаются только на поздних этапах заболевания.
Для данного типа лимфолейкоза в зависимости от признаков, характерны следующие стадии:
В буквенном обозначении специфика патологии будет выглядеть следующим образом:
Среди основных видов лимфолейкоза хронического вида выделяют:
Кроме того, существует еще Т-форма, которая диагностируется в пяти процентах случаев. Поражению подвергаются кожная клетчатка и глубокие слои дермы.
Чтобы диагностировать острый лимфолейкоз, используют периферическую кровь, в составе которой имеются характерные бласты. Общие показатели крови характеризуется лейкемическим провалом, то есть в ней присутствуют только созревшие клетки . Для этого тип характерна тромбоцитопения, монохромная анемия.
В некоторых ситуациях, если рассматривать общую картину крови, которая дополняется соответствующей симптоматикой, можно сделать предположение об актуальности лимфолейкоза острого типа. Однако для постановки более точного диагноза возникает необходимость в проведении исследований костного мозга.
Основным фактором, который способствует появлению патологии, считается мутация стволовых клеток. На фоне этого отсутствует возможность полноценного созревания остальных клеток.
В идеальном состоянии подобные клетки встречаются практически во всех внутренних органах, что считается вполне нормальным. Формирование патологических частиц уже никак к норме не относится.
Факторами развития острой формы считаются:
Среди предрасполагающих факторов хронического лимфолейкоза выделяют:
Стоит отметить, что b-клеточному виду недуга в большей степени подвержена мужская половина населения.
В зависимости от течения болезни клинические проявления будут заметно отличаться. Острая форма лимфобластного лейкоза сопровождается следующими симптомами:
Среди показателей лимфолейкоза в анализах крови выделяют:
При поражении центральной нервной системы больного будут сопровождать рвота, сильные головные боли и головокружение, повышенная раздражительность.
При хроническом течении недуг может на протяжении нескольких лет никак не давать о себе знать. Признаки патологии проявляются лишь на поздних этапах развития болезни.
Главные симптомы:
Анализ крови также указывает на нейтропению и тромбоцитопению.
Диагностика онкологического заболевания подразумевает такие обследования, как:
Заподозрить болезнь можно уже по результатам анализа крови. Практически все патологические процессы, которые происходят внутри организма, способствуют изменению состава крови. При этом меняются как количественные, так и качественные показатели отдельных ее элементов.
При увеличении уровня лейкоцитов можно смело говорить об имеющемся патологическом отклонении. Не зависимо от того, на какой стадии развития будет находиться лимфолейкоз, в любом случае будет отмечаться рост скорости оседания эритроцитов. Полное заполнение опухолевыми клетками костного мозга свидетельствует о тромбоцитопении.
Вне зависимости от степени течения болезни лечение должно проводиться в комплексе. Наиболее эффективный результат, конечно, дает пересадка костного мозга, но не всегда удается это сделать.
На ранних этапах развития недуга специалисты назначают препараты следующих групп:
При более тяжелых стадиях основу лечения составляет химиотерапия. Она способствует уничтожению злокачественных клеток и препятствует дальнейшему их распространению.
Химиотерапевтические препараты могут назначаться в таблетированном виде или в форме уколов, которые делают только внутривенно. В большинстве случаев специалист назначает такие средства, как Кэмпас, Циклофосфан, Флударабин .
Кроме этого, в обязательном порядке прописывают Лейкеран, поскольку он сокращает уровень лимфоцитов и уменьшает размеры лимфоузлов.
В том случае, когда лимфатические узлы начинают сдавливать соседние органы, проводят лучевую терапию. Она способствует предупреждению инфильтрации оболочек мозга.
Если наблюдается анемия или тромбоцитопения, то делают переливание крови.
Трансплантация - это самый надежный и эффективный способ полностью излечить лимфолейкоз хронической формы. Из-за повышенной токсичности такое хирургическое вмешательство проводят в исключительных случаях.
Для достижения ремиссии проводят аутологичную трансплантацию. Однако такая процедура не исключает развития рецидивов. А вот для их устранения делают аллогенную трансплантацию.
Существует также немало народных средств, которые хорошо зарекомендовали себя при лечении лимфолейкоза.
Среди наиболее распространенных рецептов выделяют следующие:
Важно только помнить, что лечение травами возможно только после предварительной консультации с лечащим врачом.
При диагнозе “лимфолейкоз” необходимо придерживаться правильного питания. В рационе обязательно должны присутствовать печень и мясо.
Кроме этого, диета подразумевает потребление продуктов, в составе которых содержится достаточное количество железа и его солей.
К ним относятся:
Не менее важно вести здоровый образ жизни.
Чаще всего при хронической форме заболевания прогнозы на выздоровление достаточно положительные. При остром лимфолейкозе в большинстве случаев все заканчивается летальным исходом.
Если своевременно не принять меры по лечению патологии, то человек с таким диагнозом живет не более четырех месяцев.
При своевременном диагностировании и правильно подобранных терапевтических мероприятиях удается продлить жизнь больного до пяти лет .
В качестве профилактики развития заболевания необходимо, прежде всего, стараться ограничивать себя от воздействия провоцирующих факторов. При работе на производстве обязательно должна соблюдаться техника безопасности.
Кроме того, важно вовремя и полностью лечить все болезни, поддерживать иммунную систему в нормальной форме, регулярно проходить медкомиссии.
Если избежать болезни не удалось, нужно соблюдать все предписания врача, правильно питаться, включить в рацион больше продуктов, содержащих протеины и витамины.
При появлении первых подозрений на лимфолейкоз (увеличение лимфатических тканей, дискомфорт в животе и прочее) необходимо незамедлительно обращаться за медицинской помощью.
Врач-терапевт, кандидат медицинских наук, практикующий врач.
Данное заболевание поражает лимфатическую ткань , приводит к накоплению опухолевых лимфоцитов в лимфоузлах. Не все пациенты представляют себе, что это такое – лимфолейкоз, а между тем, болезнь очень серьезная.
Лимфолейкоз представляет большую опасность для организма человека . Проявляется в разных формах. Для выявления опасной болезни разработано немало методик диагностирования.
Лимфолейкоз – это злокачественное поражение , возникающее в лимфатической ткани. Характеризуется патологическим изменением лимфоцитов.
Болезнь негативно воздействует не только на лейкоциты, но также на , периферическую кровь и лимфоидные органы. Состояние пациента стремительно ухудшается. Наибольшее распространение патология получила в государствах Западной Европы, в США и Канаде. Почти не встречается в странах Азии.
Благодаря непрерывному кровотоку, клетки злокачественного характера быстро распространяются по крови, органам иммунной системы.
Это приводит к массовому заражению всего организма .
Огромная опасность для человека состоит в том, что образованные раковые клетки начинают делиться . Происходит это бесконтрольно. Они вторгаются в здоровые соседние ткани, приводят к их заболеванию. Этим объясняется стремительное развитие болезни и резкое ухудшение здоровья человека.
У ребенка происходит внезапное увеличение живота, боли в суставах . На теле бывают синяки, их часто ассоциируют с повышенной активностью ребенка, неуклюжестью, ударами и падениями во время игр.
Любая царапина приводит к обильному кровотечению , остановить кровь бывает невероятно сложно. На более поздних этапах ребенок жалуется на сильные головные боли, его тошнит, возможна рвота. Температура тела значительно поднимается.
Заболевание возникает у взрослых редко. В основном от него страдают люди старше 50-ти лет . Прежде всего, при этом страдают и печень. Эти органы увеличиваются в размере. Возникают боли, чувство тяжести.
Лимфоузлы увеличиваются в размере, вызывают неприятные ощущения и даже боль. Они сдавливают бронхи, что приводит к сильному кашлю и одышке.
Человек ощущает слабость, вялость. У него понижена работоспособность. Возможна активизация хронической инфекции.
Врачи выделяют три стадии болезни:
Существует две формы болезни:
В свою очередь хроническая форма делится на несколько разновидностей:
Узнайте больше о хроническом лимфолейкозе из видео:
Причинами возникновения и развития болезни являются:
Вышеназванные факторы приводят к возникновению болезни. Происходит мутация клеток, когда они начинают бесконтрольно делиться. Заболевание может развиваться годами, но полного излечения добиться не получается.
Болезнь причиняет организму огромный вред, восстановиться полностью после которого не представляется возможным. Современная медицина может приостановить развитие заболевания и облегчить состояние пациента . Однако высока вероятность осложнений и обострения патологии.
Лечение пациентов осуществляется под строгим контролем врача. На поздних стадиях болезни пациента помещают в стационар для обследования и более серьезного контроля его самочувствия.
Диагностика заболевания осуществляется в больнице. Для этого пациента осматривают. Однако для постановки диагноза этого недостаточно.
Применяются методы диагностики, среди которых огромное значение отводится лабораторным исследованиям крови. Как правило, именно исследования крови больного выявляют болезнь.
Среди современных методик диагностирования данного заболевания врачи выделяют:
Прогноз на выздоровление напрямую зависит от стадии , на которой болезнь была диагностирована. Это зависит также от скорости развития заболевания и способов лечения.
Народные средства в данном случае не помогут. Болезнь серьезная и требует эффективных медикаментов, а также лечения в стационаре.
В определенных случаях болезнь может проявляться лишь слабым увеличением лимфоцитов в крови , многие годы оставаясь в «замороженном» состоянии. Развитие заболевания в этом случае не происходит. Такое течение болезни бывает у 1/3 пациентов. Летальный исход бывает спустя долгое время. Причины при этом никак не связаны с заболеванием.
Около 15% больных сталкиваются с быстрым развитием болезни. Увеличение лимфоцитов в крови происходит с огромной скоростью. Нередки явления анемии и тромбопении . В этом случае летальный исход может наступить спустя два-три года от начала болезни.
Спровоцировать столь быстрый летальный исход могут осложнения, которые возникают нередко вместе с самой болезнью. Это значительно осложняет лечение, приводит к состоянию, которое опасно для жизни пациента.
Остальные случаи заболевания относятся к умерено-агрессивному характеру . Продолжительность жизни больного составляет пятнадцать лет.
Болезнь является очень опасной, поэтому с диагностированием тянуть нельзя. Чем раньше будет проведена диагностика, тем больше шансов на остановку ее развития.
Для эффективного лечения используются медикаменты, инъекции различных препаратов, лечебные процедуры в больнице. Самостоятельное лечение с таким диагнозом исключено. Только контроль врача поможет снизить уровень опасности и улучшить состояние больного.
На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.
Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом. Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов, составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возрастлет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.
Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.
Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.
Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута. Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.
При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге. Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.
С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:
Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.
На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов, нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией.
Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.
Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения. На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом. Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.
Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит, который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай, который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе.
В числе других возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.
В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.
Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.
На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия. Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.
При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга. У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом. При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.
Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.
предназначена только для ознакомления
и не заменяет квалифицированную медицинскую помощь.
Лимфопролиферативное заболевание крови B-клеточный хронический лимфолейкоз (B-ХЛЛ) – представляет собой опухоль, возникающую из зрелых B-лимфоцитов, прошедших этап созревания в костном мозге. Данное заболевание крови проявляется такими симптомами, как лимфоцитоз, диффузная лимфоцитарная пролиферациея в костном мозге, увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени.
B-клеточный хронический лимфолейкоз является одним из самым частых видов лейкоза у взрослых. Заболеваемость ХЛЛ составляет 3 случая заболевания на 100 тыс. взрослого населения в год. Средний возраст пациентов в России 57 лет. Мужчины заболевают вдвое чаще женщин. Лица тюркского происхождения очень редко болеют В-ХЛЛ. Этот лейкоз часто наследуется как по рецессивному, так и по доминантному типу.
B-клеточный хронический лимфолейкоз – гетерогенная болезнь. В зависимости от того, были ли подвержены клетки-предшественницы ХЛЛ соматической гипермутации генов, кодирующих вариабельную область тяжелой цепи Ig (IgVH) или нет, выделяют 2 варианта заболевания:
На основании клинических и морфологических признаков, включающих и ответ на терапию, выделяются следующие формы ХЛЛ: доброкачественная, прогрессирующая, опухолевая, абдоминальная, селезеночная, костномозговая.
Заболевание, известное как хронический лимфоцитарный или В-клеточный лейкоз - это онкологический процесс, связанный со скоплением атипичных В-лимфоцитов в крови, лимфе и лимфатических узлах, костном мозге, печени и селезенке. Представляет собой наиболее часто встречающееся заболевание из группы лейкозов.
В-клеточный хронический лимфолейкоз – опасный и самый распространенный вид лейкоза
Считается, что В-клеточный хронический лимфолейкоз в основном поражает европейцев в достаточно пожилом возрасте. Мужчины страдают от этой болезни намного чаще, чем женщины - у них эта форма лейкоза встречается в 1.5-2 раза чаще.
Интересно, что у представителей азиатских национальностей, проживающих в Юго-Восточной Азии, это заболевание практически не встречается. Причин этой особенности и чем же так сильно отличаются люди из этих стран на данный момент все еще не установлено. В Европе и Америке среди представителей белого населения процент заболеваемости в год составляет 3 случая нанаселения.
Полностью причины появления заболевания неизвестны.
Большое количество случаев регистрируется у представителей одной семьи, что дает основание предполагать, что заболевание передается по наследству и связано с генетическими нарушениями.
Зависимость возникновения болезни от облучения или пагубного влияния загрязнения окружающей среды, негативного действия опасного производства или других факторов на данный момент не доказана.
ХЛЛ – злокачественное онкологическое заболевание
Внешне В-клеточный хронический лимфолейкоз может не проявляться очень долгое время или же на его признаки попросту не обращают внимания из-за смазанности и невыраженности.
Основные симптомы патологии:
У больных этой формой лимфолейкоза очень угнетен иммунитет, поэтому они особенно подвержены разнообразным простудным и инфекционным заболеваниям. По этой же причине болезни обычно проходят тяжело, они затяжные и с трудом поддаются лечению.
Из объективных показателей, которые можно зарегистрировать на ранних стадиях болезни, можно назвать лейкоцитоз. Только по этому показателю вкупе с данными полного анамнеза врач может обнаружить первые признаки болезни и начать лечить ее.
Запущенный ХЛЛ – угроза для жизни!
В большинстве своем В-клеточный хронический лимфолейкоз протекает очень медленно и почти не влияет на продолжительность жизни у больных пожилого возраста. В некоторых ситуациях наблюдается достаточно быстрое прогрессирование заболевания, которое приходится сдерживать применением не только лекарственных средств, но и облучением.
В основном же угрозу несут осложнения, вызываемые сильным ослаблением иммунитета. В этом состоянии любая простуда или легкая инфекция может стать причиной очень серьезного заболевания. Переносятся такие болезни очень тяжело. В отличие от здорового человека, пациент, страдающий клеточным лимфолейкозом, очень подвержен любому простудному заболеванию, которое может развиваться очень быстро, протекать в тяжелой форме и давать сильнейшие осложнения.
Опасность могут представлять даже легкие насморки. Из-за слабости иммунитета болезнь может быстро прогрессировать и осложниться гайморитом, отитом, бронхитом, другими заболеваниями. Особую опасность несут пневмонии, они сильно ослабляют больного и могут стать причиной его гибели.
Анализ крови – основной метод диагностики хронического лимфолейкоза
Определение заболевания по внешним признакам, УЗИ и компьютерная томография не несут полной информации. Также редко выполняется и биопсия костного мозга.
Основными методами диагностики заболевания являются следующие:
По результатам обследования определяется стадия заболевания. От нее зависит выбор конкретного типа лечения, а также продолжительность жизни пациента.По современным данным заболевание разделяется на три периода:
Химиотерапия – самый эффективный метод лечения онкологического заболевания
По мнению множества современных врачей, В-клеточный хронический лимфолейкоз на начальных стадиях не нуждается в специфическом лечении в силу слабовыраженных симптомов и низкого влияния на самочувствие больного.
Интенсивное лечение начинают исключительно в тех случаях, когда заболевание начинает прогрессировать и сказывается на состоянии больного:
Если больной начинает страдать от проявлений онкологической интоксикации. Обычно это проявляется быстрым необъяснимым похудением, сильной слабостью, появлением лихорадочных состояний и ночного пота.
Основной метод лечения заболевания - химиотерапия.
До недавнего времени основным применявшимся препаратом был Хлорбутин, на данный момент против этой формы лимфолейкоза успешно используется Флудара и Циклофосфамид - интенсивные цитостатические средства.
Хорошим способом воздействия на болезнь является использование биоиммунотерапии. В ней применяются моноклональные антитела, что позволяет избирательно уничтожать пораженные раком клетки, а здоровые оставлять нетронутыми. Эта методика является прогрессивной и способна улучшить качество и продолжительность жизни больного.
Больше информации о лейкозе можно узнать из видео:
Если все остальные методики не показали ожидаемых результатов и заболевание продолжает прогрессировать, больному становится хуже, не остается иного выхода, кроме как использовать высокие дозы активной «химии» с последующим перенесением кроветворных клеток.
В тех сложных случаях, когда пациент страдает от сильного увеличения лимфатических узлов или же их имеется много, может быть показано применение лучевой терапии. Когда селезенка резко увеличивается, становится болезненной и фактически не выполняет своих функций, рекомендуется ее удаление.
Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз В-клеточный - это онкологическое заболевание, жить с ним можно долгие годы, сохраняя нормальные функции организма и вполне наслаждаясь жизнью. Но для этого необходимо принять определенные меры:
Пациент с таким диагнозом должен понимать, что его заболевание - не приговор, что с ним можно жить долгие годы, сохраняя бодрость духа и тела, ясность ума и высокий уровень работоспособности.
Copyright © 2017 · diagnozlab.com | Все права защищены. г. Москва, ул. Трофимова, д. 33 | Контакты | Карта сайта
Содержание данной страницы исключительно ознакомительного и информационного характера и не может и не являет собой публичную оферту, которая определяется ст. №437 ГК РФ. Предоставленная информация существует с ознакомительной целью и не заменяет обследование и консультацию у врача. Имеются противопоказания и возможны побочные эффекты, проконсультируйтесь с профильным специалистом
Хронический лимфолейкоз, или хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - злокачественное клональное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся накоплением атипичных CD5/CD23-положительных В-лимфоцитов преимущественно в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезёнке.
ХЛЛ - одно из наиболее распространенных онкогематологических заболеваний. Также это наиболее частый вариант лейкоза среди представителей европеоидной расы. Ежегодная заболеваемость составляет ок. 3 случаев на 100 тыс. человек. Дебют заболевания как правило происходит в пожилом возрасте. Мужчины болеют в 1,5-2 раза чаще женщин. Этиологическая связь с канцерогенными химическими веществами и ионизирующим излучением не доказана. Предрасположенность передаётся по наследству (риск развития ХЛЛ у непосредственных родственников в 7 раз превышает популяционный). Описаны семейные случаи с относительно высокой пенетрантностью. По непонятным причинам редко встречается среди населения стран Восточной Азии. Предлейкозное состояние - моноклональный В-клеточный лимфоцитоз - наблюдается у 5-10% людей в возрасте старше 40 лет и прогрессирует в ХЛЛ с частотой около 1% в год.
Характерен абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (по данным гемограммы) и костном мозге (по данным миелограммы). На ранних стадиях лимфоцитоз является единственным проявлением заболевания. Пациенты могут предъявлять жалобы на так называемые «конституциональные симптомы» - астению, повышенную потливость, спонтанное снижение массы тела.
Характерна генерализованная лимфаденопатия. Увеличение внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом обследовании, периферические л/у доступны пальпации. Лимфатические узлы могут достигать значительных размеров, образовывать мягкие или плотноватые конгломераты. Сдавление внутренних органов не характерно.
На более поздних стадиях заболевания присоединяется гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение селезенки может проявляться ощущением тяжести или дискомфорта в левом подреберье, феноменом раннего насыщения.
За счёт накопления опухолевых клеток в костном мозге и вытеснения нормального гемопоэза на поздних стадиях могут развиваться анемия, тромбоцитопения, редко нейтропения. Поэтому пациенты могут жаловаться на общую слабость, головокружения, петехии, экхимозы, спонтанную кровоточивость.
Анемия и тромбоцитопения также могут иметь аутоиммунный генез.
Для заболевания характерна выраженная иммуносупрессия, затрагивающая преимущественно гуморальный иммунитет (гипогаммаглобулинемия). Из-за этого имеется предрасположенность к инфекциям, например, рецидивирующим простудным заболеваниям.
Необычным клиническим проявлением заболевания может быть гиперреактивность на укусы насекомых.
Опухолевые клетки имеют морфологию зрелых (малых) лимфоцитов: «штампованное» ядро с конденсированным хроматином без ядрышка, узкий ободок цитоплазмы. Иногда отмечается существенная (более 10%) примесь омоложенных клеток (пролимфоцитов и параиммунобластов), требующая проведения дифференциального диагноза с пролимфоцитарным лейкозом.
Необходимым критерием диагноза ХЛЛ является повышение абсолютного числа В-лимфоцитов в крови более 5×10 9 /л. .
Иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии обязательно для подтверждения диагноза. В качестве диагностического материала обычно используется периферическая кровь. Для клеток ХЛЛ характерен аберрантный иммунофенотип: одновременная экспрессия (коэкспрессия) маркеров CD19, CD23 и CD5. В дополнение к этому выявляется клональность. Диагноз ХЛЛ также может быть установлен на основании данных иммуногистохимического исследования биоптата лимфатического узла или селезенки.
Цитогенетическое исследование проводится методом стандартного кариотипирования или FISH. Задача исследования - выявление хромосомных мутаций, часть из которых имеет прогностическую значимость. Из-за возможности клональной эволюции исследование должно повторяться перед каждой линией терапии и в случае возникновения рефрактерности. Кариотипирование при ХЛЛ требует применения митогенов, поскольку без стимуляции редко удается получить необходимое для анализа количество метафаз. Интерфазная FISH при ХЛЛ не требует применения митогенов и отличается большей чувствительностью. При анализе используются локус-специфичные метки, позволяющие выявлять del17p13.1, del11q23, трисомию 12 хромосомы (+12) и del13q14. Это наиболее частые хромосомные поломки, встречающиеся при ХЛЛ:
60% случаев и ассоциируется с благоприятным прогнозом
15% случаев и ассоциируется с обычным прогнозом
10% случаев и может ассоциироваться с резистентностью к алкилирующим химиопрепаратам
7% случаев и может указывать на неблагоприятный прогноз
Скрининг гемолитической анемии из-за высокой частоты аутоиммунных осложнений при ХЛЛ необходим даже при отсутствии ее явных клинических проявлений. Рекомендуется проводить прямую пробу Кумбса, подсчет числа ретикулоцитов и определение уровня фракций билирубина. При наличии цитопении для уточнения ее генеза (специфическое поражение костного мозга или аутоиммунное осложнение) иногда необходимо исследование миелограммы, для чего выполняется стернальная пункция.
Рутинный физикальный осмотр позволяет получить достаточное представление о клинической динамике, поскольку заболевание носит системный характер. Выполнение УЗИ и компьютерной томографии для оценки объема внутренних лимфоузлов не является обязательным вне клинических исследований.
Используются системы стадирования, предложенные K.Rai и J.Binet . В них отражено естественное течение заболевания - постепенное накопление опухолевой массы. Прогноз пациентов на поздних стадиях может быть хуже, чем на более ранних.
Хронический лимфолейкоз является неизлечимым, однако медленнопрогрессирующим (индолентным) заболеванием.
Лечение не начинается сразу после подтверждения диагноза. Заболевание может сохранять стабильность годами, иногда в течение всей жизни больного. Часто наблюдается волнообразное течение с периодами увеличения и уменьшения опухолевого объема. Решение о необходимости начала терапии принимается обычно после периода более или менее длительного наблюдения.
Показания для начала лечения сформулированы в современных рекомендациях. Они отражают картину активной прогрессии заболевания, приводящей к ухудшению медицинского состояния больного и/или качества его жизни.
Из-за системного характера заболевания радиотерапия при ХЛЛ не применяется. Стандартом терапии являются химиотерапевтические режимы с включением нуклеотидных аналогов, алкилирующих препаратов и моноклональных антител.
Один из наиболее эффективных режимов - «FCR». Он позволяет получить полную ремиссию примерно у 85% больных низкой группы риска.
Активно исследуется возможность применения в терапии алкилирующего препарата бендамустин.
Резистентость к цитостатикам, как правило, обусловлена нарушением механизмов инициации апоптоза в ответ на повреждения ДНК в клетках опухоли. Наиболее типичны мутации гена TP53, приводящие к его инактивации. Клетки с инактивированным p53 не погибают при накоплении повреждений генома. Более того, мутации, индуцированные цитостатиками, могут давать таким клеткам дополнительное преимущество за счет активации онкогенов или инактивации антионкогенов. Таким образом, мутагенез, индуцированный цитостатиками, может являться двигателем клональной эволюции.
У пациентов с резистентным течением в настоящее время используются высокие дозы глюкокортикостероидов, алемтузумаб (англ.) русск. (моноклональное антитело к CD52 ), режимы, его содержащие, а также аллогенная ТКМ.
Проведение интенсивной химиотерапии и ТКМ у пожилых может быть затруднено плохим соматическим статусом и наличием серьезных сопутствующих заболеваний. В этой группе больных часто используется хлорамбуцил или комбинации на его основе.
Новые препараты (леналидомид, флавопиридол, облимерсен, люмиликсимаб, офатумумаб) и комбинированные режимы на их основе в настоящее время проходят заключительные этапы клинических испытаний. Большой потенциал имеет использование ингибиторов внутриклеточного сигналинга - CAL-101 (ингибитор дельта изоформы PI3K) и PCI(ингибитор тирозинкиназы Брутона).
Существует также значительное количество новых экспериментальных подходов к терапии ХЛЛ, эффективность и безопасность которых окончательно не установлена.
Прогноз сравнительно благоприятный, заболевание может протекать длительно без прогрессии. Медиана выживаемости от момента постановки диагноза достигает 8-10 лет. Однако у части больных лейкоз имеет агрессивное течение. Известен ряд факторов, которые позволяют прогнозировать результаты лечения и продолжительность жизни, в том числе
Опухолевая трансформация, при которой клетки клона приобретают новые характеристики, делающие их похожими на диффузную крупноклеточную лимфому, носит название синдром Рихтера. Прогноз при наличии трансформации крайне неблагоприятный.
и оболочки мозга
Гены опухолевой супрессии Онкоген Стадирование Градации Канцерогенез Метастазирование Канцероген Исследования Паранеопластические феномены МКБ-О Список онкологических терминов
Wikimedia Foundation . 2010 .
ЛИМФОЛЕЙКОЗ ХРОНИЧЕСКИЙ - мед. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) характеризуется резким увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в крови, лимфатических узлах, селезёнке, печени. Источник опухоли клетка предшественник лимфопоэза. Генетические аспекты. Заболевание имеет… … Справочник по болезням
лимфолейкоз хронический - (l. chronica; син. лейкоз лимфоидный хронический) Л., морфологический субстрат которого представлен в основном лимфоцитами … Большой медицинский словарь
МИЕЛОЛЕЙКОЗ ХРОНИЧЕСКИЙ - мед. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) характеризуется пролиферацией клеток моноцитарного и гранулоцитарного происхождения при повышении количества лейкоцитов в периферической крови до 50х109/ли выше. Кроме сегментированных ней трофилов мазки… … Справочник по болезням
лейкоз лимфоидный хронический - (l. lymphoidea chronica) см. Лимфолейкоз хронический … Большой медицинский словарь
Противоопухолевые средства - I Противоопухолевые средства лекарственные средства, используемые для лечения опухолей. Применяемые в онкологии лекарственные средства могут оказывать цитотоксический эффект или угнетать пролиферативную активность опухолевых клеток… … Медицинская энциклопедия
Лейко́зы - (leucoscs; греч. leukos белый + ōsis; синоним лейкемия) заболевания опухолевой природы, протекающие с вытеснением нормальных ростков кроветворения: опухоль возникает из кроветворных клеток костного мозга. Заболеваемость Л. неодинакова в различных … Медицинская энциклопедия
ЛЕЙКОЗ - мед. Лейкоз (лейкемия) системное заболевание крови, характеризующееся замещением нормального костномозгового кроветворения пролиферацией менее дифференцированных и функционально активных клеток ранних предшественников клеток лейкоцитарного ряда.… … Справочник по болезням
Хронические лимфоцитарные лейкозы - медленно прогрессирующие онкологические заболевания крови и костного мозга, возникающие в результате накопления и/или пролиферации клональных морфологически зрелых лимфоцитов. Классификации С учетом природы пролиферирующих клональных клеток… … Википедия
ЛЕЙКОЗЫ - – опухоль из кроветворных клеток, поражающая костный мозг с вытеснением нормальных ростков кроветворения, а также другие органы и ткани. Острые лейкозы характеризуются увеличением количества бластных, или лейкозных, «молодых», клеток в костном… … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике
лейкоз - а; м. [от греч. leukos белый] Мед. = Лейкемия. Больной лейкозом. Л. излечим. ◁ Лейкозный, ая, ое. Л. больной. * * * лейкоз (лейкемия, белокровие), опухолевые заболевания кроветворной ткани с поражением костного мозга и вытеснением нормальных… … Энциклопедический словарь
Мы используем куки для наилучшего представления нашего сайта. Продолжая использовать данный сайт, вы соглашаетесь с этим. Хорошо
О болезнях знать полезно
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - миелоидная опухоль, возникающая на уровне полипотентной клетки предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводят к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Этот самый распространенный из всех лейкозов составляет 20% всех взрослых и 5% всех детских гемобластозов. Не выявляется расового или полового преобладания в заболеваемости. Доказана возможная роль в возникновении заболевания ионизирующего излучения и других экзогенных мутагенных факторов.
Патогенез. На уровне очень ранней клетки-предшественницы происходит транслокация t (9;22), что приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Ph-noзитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита хронического миелолейкоза превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз.
Различают три клинические стадии хронического миелолейкоза.
Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань. В клиническом течении хронического миелолейкоза выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен.
В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения лейкоциты/эритроциты в костном мозге и «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года. При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении.
В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иногда увеличение лимфатических узлов. Для этой стадии характерны появление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения - анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморрагическим синдромом, гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, неврозами слизистых оболочек.
Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является бластный криз - увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80% случаев определяется появление анеуплоидных клонов - кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6-12 мес.
Лабораторные и инструментальные методы обследования.
Лечение. Терапию хронического миелолейкоза начинают с момента установления диагноза и обычно она проводится амбулаторно. В хроническую фазу болезни лечение направлено на снижение лейкоцитоза и лейкемической инфильтрации органов. Назначают гидроксимочевину в доземг/кг веса/сут или бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/день до получения клинического ответа в виде снижения лейкоцитоза и уменьшении инфильтрации органов.
В развернутой стадии эффективна терапия бусульфаном в дозе 4 мг/сут (при уровне лейкоцитов болеев 1 мкл назначают до 6 мг/сут). Лечение проводят по возможности амбулаторно. При неэффективности бусульфана возможна его комбинация с гидроксимочевиной или цитарабином, однако эффект от этого обычно невелик. При значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки. Одним из новых препаратов в лечении хронического миелолейкоза является альфа-интерферон. Назначение его в дозе 5-9 млн ЕД трижды в неделю п/к, в/к или в/м дает полные гематологические ремиссии у 70-80% больных, а цитогенетические ремиссии у 60% больных.
При переходе процесса в терминальную стадию используют комбинации цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, цитозар и рубомицин. В начале терминальной стадии нередко эффективен миелобромол. Хорошие предварительные результаты лечения как Ph-позитивного хронического миелолейкоза, так и острого лимфобластного лейкоза с транслокацией t (9;22), получены при использовании препарата нового поколения - ингибитора белка р210, мутантной тирозинкиназы. Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в I стадии заболевания, в 70% случаев приводит к выздоровлению.
Течение, прогноз. На фоне химиотерапии средняя продолжительность жизни составляет 5-7 лет. Смерть при хроническом миелолейкозе наступает в период бластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Длительность жизни развития бластного криза редко превышает 12 мес. На прогноз существенно влияет наличие филадельфийской хромосомы и чувствительность заболевания к терапии. Использование альфа- интерферона существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему. В развернутой стадии терапия проводится амбулаторно.
К ним относятся костномозговые и внекостновые лимфатические опухоли. Они могут быть образованы бластными клетками (лимфосаркомы) и зрелыми лимфоцитами (зрелоклеточные лейкозы, лимфомы, или лимфоцитомы). Все лимфатические опухоли подразделяются в зависимости от их принадлежности к В- или Т-лимфоцитарному ряду.
Хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ) доброкачественная опухоль из CD5 позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг. Установлено, что В-клетки хронического лимфолейкоза могут быть как наливными (антиген-независимой стадии дифференцировки - до соматической гипермутации), так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в зародышевом центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае течение заболевания более доброкачественное. В-хронический лимфолейкоз характеризуется увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке, печени. Болезнь нередко имеет наследственный характер.
Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые, В-хронический лимфолейкоз составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.
Патогенез. На уровне CD5 позитивного предшественника В клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12-й хромосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16-й хромосомы. Есть гипотеза, что при иммунологически зрелом В-хроническом лимфолейкозе экспрессия антигена CD5 индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5 негативных опухолевых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих В-лимфоцитов (при иммунологически незрелом В-хроническом лимфолейкозе) или В-клеток памяти (при иммунологически зрелом В-хроническом лимфолейкозе). Нормальные клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивированные, митотически пассивные В-клетки.
Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т.е. субклонов. Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации В-хронического лимфолейкоза в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому или острый лейкоз, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами редко - в 1-3% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG.
Классификация. Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд самостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению, локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные формы болезней отличаются и по программам лечения, и по продолжительности течения болезни. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномозговую формы.
Клиническая картина. Синдром лимфаденопатии - увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селезенка, печень. Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли. В крови - абсолютный лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов.
Нередкое осложнение - аутоиммунная гемолитическая анемия. При этом отмечается легкая желтушность, ретику лоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга. Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными антителами и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение - аутоиммунный агранулоцитоз. Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии. У больных очень часто отмечаются выраженные инфильтративные кожные реакции на укусы комаров.
Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза. В анализах крови - очень медленное, заметное лишь на протяжении 2-3 лет (но не месяцев) нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитовмкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак).
Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей формой хронического лимфолейкоза. Определенных сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.
Прогрессирующая форма хронического лимфолейкоза. Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем - подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут.
Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки по плотности соответствуют таковым в сегменто-ядерных нейтрофилах, темные зоны перемежаются светлыми - «горы и долины» географической карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузно-интерстициальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1-3% случаев.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму хронического лимфолейкоза от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50 тыс./мкл), нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате - диффузный. В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами. В лимфоузлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. Частота перерождения в злокачественную опухоль не изучена.
Абдоминальная форма хронического лимфолейкоза. Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате - диффузная пролиферация. Абдоминальную форму хронического лимфолейкоза дифференцируют с другими формами хронического лимфолейкоза и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения в саркому нет.
Селезеночная форма хронического лимфолейкоза. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате - диффузный. Селезеночную форму хронического лимфолейкоза дифференцируют с лимфоцитомой («лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных сведений о частоте перерождения нет.
Пролимфоцитарная форма В-клеточного хронического лимфолейкоза. В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме В-хронического лимфолейкоза иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно - IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточной формой хронического иролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофенотипирование).
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза (очень редкая форма). Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма хронического лимфолейкоза характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезенка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофенотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии.
Общие признаки злокачественного перерождения хронического лимфолейкоза. Злокачественное перерождение хронического лимфолейкоза проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной, или гомогенной, реже - бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой.
Более редкий вариант злокачественного перерождения хронического лимфолейкоза - появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении хронического лимфолейкоза эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.
Диагноз основывается на клинических данных - увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция. При лейкоцитозе менее/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови - абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристиками лимфоцитов, тени Боткина -Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга по данным миелограммы, интерстициальный или диффузный тип роста в трепанобиоптате. Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выявление типичных цитогенетических нарушений.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами. При доброкачественной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3- 6 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного» течения болезни - длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии. Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100 ООО/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль.
Глюкокортикоиды при В-хроническом лимфолейкозе противопоказаны, их используют только в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений.
Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются при прогрессирующей, опухолевой и пролимфоцитарной формах. Хлорбутин назначают внутрь по 5-10 мг 1-3 раза в неделю. Циклофосфан применяют внутрь помг ежедневно; курсовая доза 8-12 г. Перерыв между курсами 2-4 нед.
Флюдарабин (относится к аналогом пуринов) высокоактивен при В-хроническом лимфолейкозе, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой прогрессирующей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает и при аутоиммунных феноменах. При селезеночной форме - спленэктомия с последующим применением флюдарабина в доземг/м2 в/в в течение 30 мин 5 дней подряд; число курсов 6-10.
При устойчивости к алкилирующим препаратам применяют полихимиотерапию по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы - CVP (винбластин 10 мг/м вместо винкристина), CHOP (+ доксорубицин 50 мг/м2). Последняя схема применяется в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик.
Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирующихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является методом выбора при селезеночной форме В-хронического лимфолейкоза. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность тяжелых инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной.
Лучевая терапия применима для облучения селезенки (при невыполнимости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных формах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод на поздних стадиях болезни.
Высокодозная терапия с последующей ауто- или аллотрансплантацией костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных моложелет с факторами плохого прогноза (множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммунные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является фактором плохого прогноза). Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая патология, не связанная с В-хроническим лимфолейкозом.
Характерна панцитопения (анемия, умеренная тромбоцитопения, нейтропения). Нередко с самого начала болезни есть интоксикация. Лимфоцитоз умеренный. Селезенка, как правило, увеличена, лимфаденопатии обычно нет. Тип роста опухоли в трепанате - диффузный. Субстрат опухоли в мазках крови и костного мозга составляют крупные (12-15 мкм) округлой или неправильной формы лимфодные клетки с характерными выростами цитоплазмы. Цитоплазма светло-серая, неширокая. Перинуклеарное просветление отсутствует, ядро расположено чаще центрально. Структура хроматина не плотная, стертая. Характерна яркая, диффузная цитохимическая реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом натрия.
Волосатоклеточный лейкоз перерождается в саркому примерно в 10% случаев. О злокачественном перерождении свидетельствует появление в крови и костном мозге атипичных клеток. В других случаях на фоне ранее эффективной терапии нарастают размеры селезенки или появляется прогрессирующее увеличение одной группы лимфатических узлов. Переродившийся в саркому волосатоклеточный лейкоз обычно устойчив ко всем видам лечения.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Характерна сильная экспрессия антигенов CDllc и CD25, а также FMC7 и CD103. Последний представляет наибольшую ценность для дифференцировки волосатоклеточного лейкоза от других зрелоклеточных лимфатических опухолей. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В 40% случаев определяется инверсия (inv), делеция или трисомия 5-й хромосомы, дериват (der) llq. В 10% случаев выявляется инверсия или делеция 2q, дериват или делеция 1 q, 6q, 20q. В большинстве случаев ВКЛ определяются положительные серологические реакции на антигены Т-лимфотропного вируса человека II типа (HTLV-II).
Лечение. Основными препаратами, применяемыми при лечении ВКЛ, являются альфа-интерферон и аналог пуриновых оснований 2-хлордезоксиаденозин (2-CDA, леустатин), последовательное применение которых приводит к полной ремиссии в большинстве случаев заболевания. При выраженной спленомегалии с синдромом гиперспленизма перед назначением химиопрепаратов проводится спленэктомия.
Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) состоит из CD5-noзитивных В-клеток мантии вторичного фолликула лимфатического узла. Болеют в основном пожилые мужчины. Характерны лимфатический лейкоцитоз (обычно умеренный), генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки. Как правило, есть симптомы интоксикации. Консистенция лимфатических узлов такая же, как при прогрессирующей форме хронического лимфолейкоза (тестоватая).
Отличие состоит в локализации увеличенных лимфатических узлов: при лимфоме из клеток мантийной зоны они располагаются преимущественно в верхней части шеи, под челюстью (чего практически не бывает при прогрессирующей форме хронического лимфолейкоза). Другое отличие от хронического лимфолейкоза - гиперплазия миндалин. Нередко также инфильтрирована слизистая оболочка желудка, а иногда и кишечника. В отпечатке биопсированного лимфатического узла опухоль представлена лимфоидными клетками, часть которых имеет характерную гранулированную структуру ядерного хроматина.
В начале процесса в гистологическом препарате можно видеть разрастание мантии, клетки которой образуют неправильные часто параллельные ряды. В процессе прогрессии опухоль приобретает диффузный тип роста. Тем не менее даже на далеко зашедших стадиях саркомной трансформации в отдельных участках опухоли могут сохраняться обрывки мантии. Тип роста в трепанате обычно очагово-интерстициальный. Лимфому из клеток мантийной зоны часто выявляют на стадии злокачественного перерождения, которое при этой опухоли отмечается в 100% случаев.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Характерна также экспрессия и антигена CD5. Антиген CD23 при лимфоме из клеток мантийной зоны отсутствует, что помогает дифференцировать эту опухоль от хронических лимфолейкозов. В 70% случаев выявляется диагностическая транслокация t (11; 14), которая приводит к переносу гена PRAD-1/CCND-1, кодирующего белок - промотор клеточного цикла циклин D1, в локус генов тяжелой цепи Ig на 14-й хромосоме. Эта транслокация обусловливает гиперэкспрессию циклина-Dl. В половине случаев встречаются delllq, dell3p, дериват (der) 3q. +12, del6q, dellp, 9p и 17p определяются в 5-15% случаев.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами, имеет неуклонно прогрессирующее, злокачественное течение. Средняя продолжительность жизни таких больных не превышает 5 лет. Обнадеживающие результаты дает применение высокодозной терапии с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга, но данный метод лечения имеет значительные ограничения, связанные с возрастом пациентов и сопутствующей соматической патологией.
Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки). Болеют люди среднего возраста, женщины несколько чаще мужчин. Характерен невысокий лимфатический лейкоцитоз, не меняющийся годами, нормальные или слегка увеличенные шейные, реже - подмышечные лимфатические узлы эластической консистенции, все это - на фоне спленомегалии; лимфоциты с широкой цитоплазмой, гомогенным ядерным хроматином с характерными светлыми бороздами.
В трепанате - очаговая пролиферация. Примерно в четверти случаев лимфоцитомы селезенки выявляют секрецию моноклонального иммуноглобулина (чаще - IgM). Спленэктомия, как правило, позволяет достичь многолетнего улучшения, стабилизации процесса и даже ремисссии.
Лимфоцитома селезенки перерождается в саркому примерно в 25% случаев. Отличительная особенность лимфосарком, развившихся из лимфоцитом селезенки - возможность получения длительных, нередко повторных ремиссий (опухоль высокочувствительна как к лучевой, так и к полихимиотерапии).
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки положительны по пан-В-клеточным антигеном CD79a, CD19, CD20, CD22, не несут антигенов CD5 и CD10 (что отличает их от лимфоцитов лимфомы из клеток мантийной зоны и центрофолликулярной лимфомы соответственно), имеют сильную экспрессию поверхностных иммуноглобулинов IgM и, в меньшей степени, IgG. IgD не экспрессируется. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев выявляется трисомия 3 хромосомы, в ряде случаев определяются +18, de17q, derlp/q, der8q.
Лимфоцитома лимфатического узла (очень редкая форма) имеет те же признаки, что и предыдущая форма, но селезенка небольших размеров. Характеризуется существенным увеличением одного (чаще шейного) лимфатического узла. Из-за своей редкости форма не изучена. Иммунофенотип идентичен лимфоцитоме селезенки. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В части случаев выявляются +3, derlp/q, +7, +12, +18.
В биоптате пораженного органа обнаруживается очаговая (реже диффузная) лимфоцитарная инфильтрация, с примесью плазматических клеток и моноцитоидных В-клеток, лимфоэпителиальное повреждение. Инфильтрация может располагаться непосредственно под эпителием. При злокачественном перерождении опухолевая инфильтрация распространяется на подслизистый слой, прорастая и мышечную, а при опухолях органов желудочно-кишечного тракта - и серозную оболочки.
На доброкачественной стадии в мазке-отпечатке опухоль представлена зрелыми лимфоцитами без признаков атипизма и полиморфизма, встречается примесь плазматических клеток. Этим лимфоцитомам может сопутствовать секреция моноклонального иммуноглобулина (лимфоцитомам желудка - чаще IgM, лимфоцитомам илеоцекального угла кишечника - обычно IgA).
Типичная ошибка - диагноз лимфосаркомы, обусловленная отсутствием отпечатка, который при лимфоцитоме отчетливо демонстрирует мономорфный зрелоклеточный лимфоцитарный состав, а при лимфосаркоме - бластные клетки с чертами атипизма и полиморфизма. Злокачественное перерождение лимфоцитом нелимфатических органов изучено плохо. При лимфоцитомах желудка, развившихся на фоне инфекции Helicobacter pylori, имеющих только локальный характер и не прорастающих под слизистый слой, длительная антибактериальная терапия может приводить у 70% больных к обратному развитию опухоли.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Определяются общие В-клеточные антигены CD79a, CD19, CD20 и CD22. Антигены CD5 и CD 10 не экспрессируются. Иммунологическим отличием от лимфоцитомы селезенки является частая экспрессия поверхностного IgD и CD23. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. У трети больных выявляется транслокация t (11; 18)(q21;q21), которая считается диагностической. В результате транслокации образуется мутантный ген CIAP2/MLT, регулирующий апоптоз. В небольшом проценте случаев (<10%) определяется t (l;14)(p22;q32), приводящая к переносу гена MUC1 в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и его гиперэкспрессии. В части случаев обнаруживают +3, derlp/q, derl4q, +7, +12, +18, +Х, +8q, +11 q, del6q, del17p, моносомию 17-й хромосомы.
Лимфоплазмоцитарный лейкоз (редкая, плохо изученная форма). Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз. Диаметр опухолевых клеток примерно 12 мкм. Ядро располагается эксцентрично. Структура ядра такая же, как у лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе. Цитоплазма с фиолетовым оттенком без отчетливого перинуклеарного просветления (напоминает плазмоцит). Эта опухоль часто сопровождается секрецией моноклонального иммуноглобулина.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Определяются общие В-клеточные антигены CD79a, CD19, CD20 и CD22. Часто выявляется свойственная плазматическим клеткам сильная экспрессия антигена CD38. Антигены CD5 и CD10 отсутствуют. Опухолевые клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины, обычно класса IgM. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев определяется t (9;14)(pl3;q32), которая считается диагностической. В результате транслокации ген-регулятор транскрипции РАХ5, переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и гиперэкспрессируется, что приводит к дерегуляции транскрипции.
Заболевают, преимущественно, взрослые. Распространена в США и странах Западной Европы, в России встречается реже, в Японии крайне редко. Характерно поражение лимфатических узлов, селезенки, костного мозга. Характерна спленомегалия (нередко значительная). В биопсированном лимфатическом узле отмечается разрастание фолликулов не только в корковой, но и в мозговой зоне. Фолликулы имеют неправильную форму, разную величину, узкую мантию, в которой находятся неопухолевые лимфоциты. Нередко патологоанатом трактует такую картину как «реактивный лимфаденит». В отпечатке преобладают лимфоидные клетки. Возможен и диффузный рост клеток в лимфатическом узле. Центрофолликуллярная лимфома, как правило, рано лейкемизируется. Перерождается в саркому в большинстве случаев.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Храрактерна экспрессия антигена CD10 и поверхностных иммуноглобулинов (IgM+/-, IgD>IgG>IgA), антиген CD5 не экспрессируется. В процессе злокачественного перерождения центрофолликуллярной лимфомы экспрессия антигена CD 10 может исчезать. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
Для опухоли характерна (встречается в 90% случаев) транслокация t (14; 18)(q32;q21), при которой генрегулятор апоптоза BCL-2 переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, что является причиной повышенной продукции белка BCL-2. Его экспрессия на клетках фолликулярного центра важна для дифференциальной диагностики с реактивной фолликулярной гиперплазией, поскольку при последней BCL-2 на лимфоцитах центра фолликула отсутствует. У четверти больных определяется t (3q27). В ходе прогрессии и саркомной трансформации могут появляться+7, del6q, del17p, t (8;14)(q24;q21). Последние два цитогенетических нарушения являются также маркерами плохого прогноза болезни.
Лечение. При низком содержании в гистологических и цитологических препаратах крупных саркомных клеток и отсутствии симптомов интоксикации обычно проводится монохимиотерапия циклофосфаном, хлорбутином, флюдарабином и вепезидом, или полихимиотерапия без препаратов антрациклинового ряда (СОР, CVP). При увеличении содержания в морфологических препаратах крупных трансформированных клеток проводится терапия по программе CHOP, в настоящее время к этой схеме добавляют препараты моноклонального анти-С020 антитела (ритуксимаб, ритуксан, мабтера), частота ремиссий при этом близка к 100%.
После проведения 6- 8 курсов полихимиотерапии проводится лучевая терапия на вовлеченные области, или по субрадикальной программе. При выраженной спленомегалии перед началом химиотерапевтического лечения проводят спленэктомию. В ремиссии заболевания больные получают альфа-интерферон, который достоверно увеличивает продолжительность ремиссии, общую и безрецидивную выживаемость больных.
При прогностически неблагоприятном течении болезни (выраженная интоксикация, генерализованность поражения, большая примесь крупных саркомных клеток в гистологических и цитологических препаратах, анемия, тромбоцитопения, высокий уровень ЛДГ в биохимическом анализе крови, высокий пролиферативный индекс Ki-67 по данным иммунофенотипирования, комплексные нарушения кариотипа), после получения первой ремиссии проводят высокодозную химиотерапию с последующей ауто- или аллотрансплантацией стволовых клеток.
Редкая форма. Возможно увеличение лимфатических узлов нескольких групп, консистенция их эластическая. Иногда увеличивается и селезенка. В гистологических препаратах лимфатических узлов видны множественные, примерно одинакового размера новообразованные светлые фолликулы. Фолликулы располагаются как в корковом, так и мозговом веществе, при этом центры фолликулов резко расширены, а мантия истончена. В отпечатке лимфатических узлов и селезенки преобладают клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. В крови специфических изменений нет.
Доброкачественная стадия может длиться 8-10 лет, но затем опухоль почти всегда перерождается в саркому. Даже на саркомной стадии, когда в отпечатках биоптатов преобладают атипичные лимфоидные клетки, нодулярный тип роста чаще всего сохраняется. Иммунофенотип и цитогенетические нарушения при макрофолликулярной лимфоме не изучены.
Локальная, а позже диффузная гиперемия, шелушение и утолщение кожи (синдром эксфолиативной эритродермии). Характерен мучительный зуд, нередко отмечается пигментация кожи. Волосы на участках поражения выпадают. В биоптате пораженной кожи в верхних слоях дермы видны диффузные, образующие сплошной пласт разрастания лимфоцитов; в отпечатке кожи - зрелые лимфоциты с характерными кольчатыми ядрами (клетки Сезари). При лейкемизации (ее может долгое время не быть) такие же клетки появляются в крови и костном мозге. Эта опухоль часто перерождается в саркому. Одним из признаков перерождения служит появление в крови и костном мозге атипичных лимфоидных клеток и подавление нормального кроветворения.
Поражение кожи при грибовидном микозе характеризуется большим полиморфизмом: от крупных сливных пятен и псориазоподобных бляшек до красновато-синюшных опухолевых разрастаний, нередко с центральным вдавлением. Последние могут достигать значительных размеров. Волосы на пораженных участках кожи выпадают. Больных иногда беспокоит зуд. В биоптате пораженной кожи видны разрастание лимфоидных клеток, распространяющихся сплошным пластом и на поверхностные, и на глубокие слои дермы, образующих гнездные вкрапления в эпидермис (микроабсцессы Дарье - Потрие). Перерождение в саркому возможно, частота не уточнена.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика болезни Сезари и грибовидного микоза. Опухолевые клетки экспрессируют общие Т-клеточные антигены (CD2, CD3 и CD5). В большинстве случаев экспрессируется антиген CD4 (Т-хелперы), случаи с экспрессией антигена CD8 бывают редко. Антиген CD25 не экспрессируется. Гены Т-клеточного рецептора клонально перестроены. В 20-40% случаев отмечается моносомия 10-й хромосомы (-10), а также неклональные нарушения lpll, 1р36, 2р11-24, 6q, 17q, 14qll, 14q32, llq, 13qll-14H9q.
Лечение. При грибовидном микозе применяют топические аппликации мустаргеновой мази, фотохимиотерапию (ПУВА), высокие дозы (до 18 млн ЕД в сутки) альфа-интерферона и аналоги пуриновых оснований (пентостатин). Обнадеживающие результаты получены при применении препарата ретиноевой кислоты таргретина, а также цитостатика гуанин- арабинозида (Ara-G).
Редкие и плохо изученные формы. Дерма и подкожная клетчатка инфильтрированы. Кожа над инфильтратами либо не изменена, либо имеет вишнево-красный или синюшный оттенок. Для доказательства В-клеточной природы опухоли необходимо иммуногистохимическое исследование. В биоптатах кожи разрастания опухолевых клеток захватывают все слои дермы, распространяются в подкожную клетчатку. Встречаются В-клеточные лимфомы кожи с нодулярным типом роста и даже появлением фолликулов (очень редкая форма). В-клеточные лимфомы кожи иногда лейкемизируются.
Обычно заболевание имеет многолетнее, хроническое течение. Иммунофенотип, цитогенетические особенности, частота встречаемости и особенности злокачественного перерождения не изучены.
Лечение. Применяются аналоги пуринов - флюдарабин, леустатин и пентостатин, однако назначение их на ранних стадиях болезни, характеризующейся только кожными проявлениями, нецелесообразно. В ряде случаев хороший эффект оказывает применение препаратов альфа-интерферона и фотохимиотерапии (ПУВА), тоническая химиотерапия цитостатическими мазями (мустаргеновая мазь). Имеются сообщения о полном разрешении опухоли после обкатывания ее препаратами моноклонального антитела анти-С020 (ритуксимаб, мабтера, ритуксан).
Клинические проявления хронического лейкоза из больших гранулированных лимфоцитов чаще всего обусловлены гранулоцитопенией и связанными с ней повторными инфекциями. Опухолевые клетки демонстрируют своеобразную морфологию, давшую название заболеванию. Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз с абсолютной нейтропенией. Для Т-клеточной формы заболевания характерна анемия и, нередко, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), небольшая спленомегалия (для NK-клеточный формы спленомегалия нехарактерна). Лимфаденопатия и гепатомегалия бывают редко. Частота и особенности злокачественного перерождения не изучены.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Т-клеточный тип: CD2+, CD3+, CD5-, CD7-, CD4-, CD&4CDl&f, CD56-, CD57+/NK-клеточный тип: CD2+, CD3-, CD4-, CD&4-/-, CD16+, CD5&4-/-, CD57+/При Т-варианте гены Т-клеточного рецептора клонально перестроены. При NK-клеточном типе могут определяться трисомии 7, 8, X хромосомы, инверсии иделеции 6q, 17р, llq, 13q, lq.
Лечение. Хороший эффект при Т-клеточном типе лейкоза дает спленэктомия с последующим назначением иммунодепрессанта циклоспорина А.
Редкие формы, характеризующиеся, с одной стороны, синдромом ПККА (тяжелая анемия, отсутствие или крайне низкий уровень ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге), а с другой - гнездными пролифератами морфологически зрелых лимфоидных клеток в биоптатах костного мозга. Лимфаденопатия, сплено- и гепатомегалия отсутствуют. Иммунофенотип, цитогенетика, частота и особенности злокачественного перерождения не изучены. Лечение не разработано.
Характерны нормохромная нормоцитарная анемия, глубокая тромбоцитопения и лейкопения. Заболевание может дебютировать геморрагическим синдромом. В трепанате - жировой костный мозг, мегакариоциты практически не встречаются. В отдельных полях зрения могут быть видны единичные, небольших размеров пролифераты из мелких лимфоидных клеток с гомогенным почти черного цвета ядерным хроматином. Пунктат костного мозга очень беден.
Среди элементов костного мозга отчетливо преобладают лимфоидные клетки с гомогенным ядерным хроматином, иногда встречаются единичные бластные атипичные клетки. По мере роста опухоли количество последних нарастает. Увеличиваются также количество и размеры пролифератов в костном мозге. В конечном счете атипичные клетки выходят в кровь - опухоль лейкемизируется. На начальных этапах заболевания дифференциальный диагноз проводят с апластической анемией. Иммунофенотип и цитогенетические особенности не изучены. Лечение симптоматическое. В ряде случаев спленэктомия позволяет на некоторое время уменьшить выраженность геморрагического синдрома. Программа противоопухолевой терапии не разработана.
Симптомы начальной стадии заболевания неспецифичны. Чаще всего основной причиной обращения к врачу служит интоксикация. В крови обнаруживают резко выраженный эозинофильный лейкоцитоз (может достигатьтыс./мкл) со сдвигом до промиелоцитов. Абсолютное содержание других форменных элементов крови может долго оставаться нормальным. В трепанате отмечается выраженная клеточная гиперплазия за счет эозинофильных гранулоцитов, жир вытеснен.
Основную массу клеток в пунктате костного мозга составляют эозинофильные гранулоциты на разных стадиях созревания, иногда - единичные бластные формы. При осмотре обнаруживают увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. В отличие от В-клеточных опухолей, для которых характерно преимущественное увеличение шейных лимфатических узлов, при Т-клеточной лимфоме с большой эозинофилией размеры лимфатических узлов всех перечисленных групп примерно одинаковые. Нередко выявляют и спленомегалию.
Иногда увеличена только селезенка, в других случаях долгое время вообще нет никакой органопатологии. Свойственная опухоли большая эозинофилия может сопровождаться тяжелым поражением сердца: простеночным эндокардитом (эндокардит Леффлера) и миокардитом, обусловленным повреждающим действием эозинофилов на мелкие ветви коронарных артерий сердца. Поражение сердца часто приводит к развитию прогрессирующей, рефрактерной сердечной недостаточности.
Редким и крайне тяжелым осложнением является эозинофильная энцефалопатия, обусловленная лейкоцитарными стазами и васкулитом сосудов головного мозга. Симптомами эозинофильной энцефалопатии могут быть головная боль, субфебрилитет (иногда температура тела повышается до фебрильных цифр), нарастающая слабость, ухудшение памяти, центральные парезы и параличи, а также изменения личности, вплоть до идиотии.
Для установления диагноза необходима биопсия лимфатического узла. При изолированном увеличении селезенки показана спленэктомия. В случаях, когда селезенка является единственным очагом опухоли, спленэктомия может оказать лечебное воздействие. На зрелоклеточной стадии в гистологических препаратах и в мазках-отпечатках биоптатов видны диффузные разрастания лимфоидных клеток с плотным гомогенным ядерным хроматином.
В саркомной стадии и в биоптатах, и в мазках- отпечатках преобладают атипичные лимфоидные клетки. Опухоль может быть выявлена как на саркомной, так и на зрелоклеточной стадии (в последнем случае перерождение в саркому наблюдается в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет). В финале заболевания эозинофилия может исчезать. Иммунофенотип не изучен (по-видимому, большинство форм являются Т-клеточными). Цитогенетические особенности неизвестны. Разные программы полихимиотерапии дают временный эффект.
Онкологические заболевания обычно протекают очень тяжело. Любые проявления рака оказывают комплексное негативное влияние на организм и самочувствие человека. Опухолевые заболевания крови могут поразить любой орган человеческого тела. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) возникает в клетках крови лимфоцитах и вызывает злокачественное поражение лимфатической ткани. Сегодня не существует лечения, которое гарантировало бы пациенту полное выздоровление, однако современная медицина располагает всеми доступными средствами, чтобы замедлить течение болезни и продлить жизнь.
Специфика заболеваний крови указывает на некий патологический процесс, который приводит к изменению и перерождению клеток. Хронический лимфоцитарный лейкоз вызывают видоизменения белых клеток крови, лимфоцитов. Это заболевание в острой форме влияет на незрелые лейкоцитарные клетки, хронические формы разрушают зрелые лимфоциты. До сих пор медицина не знает четких причин возникновения этого заболевания. Знания о порядке развития и распространения болезни основана на медицинских наблюдениях и статистических исследованиях.
Среди причин, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза медики называют следующие.
На сегодняшний день ученые не пришли к единому мнению о факторах, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза. Одной из основных теорий является наследственный фактор. Однако были проведены исследования, в которых не была установлена четкая связь между генетическим материалом и вероятностью появления опухоли крови. Другие исследователи опровергают влияние канцерогенов и токсических веществ. Причины развития заболевания просматриваются в статистических наблюдениях, но требуют подтверждения.
Перед началом диагностики любая болезнь проявляет себя специфическими признаками, ухудшающими состояние здоровья человека. Хронический лимфолейкоз развивается постепенно. Симптомы этого типа онкологического заболевания также развиваются медленно. Выделяют следующие признаки болезни.
Один или два из перечисленных симптомов вряд ли свидетельствуют о том что у пациента развивается лейкемия или белокровие, однако если у человека наблюдается несколько форм недомогания, следует немедленно обратиться к врачу. Только осмотр квалифицированного специалиста и последующая сдача необходимых анализов может подтвердить или опровергнуть развитие заболевания.
Большинство анализов и исследований при диагностике любого заболевания начинается с общего или клинического анализа крови. Хронический лимфоцитарный лейкоз не является исключением. Диагностический процесс не представляет сложности для квалифицированного врача. Основные анализы, который может назначить доктор следующее.
Сегодня в мировой медицине используются две формы для отражения тяжести хронического лимфолейкоза. Первая была разработана американским ученым Rai в 1975 году. В дальнейшем эта методика была дополнена и переработана. Развитие заболевания по Rai насчитывает 5 стадий от 0 до IV. Начальной формой лимфолейкоза считается нулевая отметка, при которой отсутствуют симптомы, а срок жизни пациента принадлежащим лечение превышает десятилетие.
В Европе, а также в отечественной медицине используется деление на стадии, разработанное французскими учеными в 1981 году. Шкала известна, как стадии по Binet. Для разделения на стадии используется анализ крови, который определяет уровень гемоглобина и тромбоцитов у пациента. Также учитывается поражение лимфатических узлов основных зон: подмышечная и паховая области, шея, селезенка, печень и голова. В зависимости от полученных данных лимфолейкоз делится на 3 стадии.
Развитие современной медицины и науки, подкрепляемое технологической оснащенностью медучреждений, дают врачам возможность лечить многие заболевания. Однако лечение хронического лимфолейкоза является поддерживающим. Это заболевание полностью излечить невозможно.
Ежегодно разрабатываются новые средства и методы воздействия на болезнь.
На начальных стадиях специального воздействия медпрепаратами не требуется. Медицина знает множество случаев, когда течение хронического лимфолейкоза настолько медленное, что не доставляет неудобств человеку. Терапия назначается при прогрессирующим развитии онкологического заболевания. Значительное повышение концентрации лимфоцитов в крови, а также ухудшении работы селезенки и печени являются показанием для назначения специальных препаратов.
Каким бы страшным не казалось заболевание, следует обязательно прибегать к профессиональной медицинской помощи. Активное течение болезни без лечения лимфолейкозов приводит к поражению организма и смерти пациента. В то же время воздействие медикаментозными средствами в 70% случаев приводит к ремиссии и продлевает жизнь.
Вконтакте
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов - обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме - иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.
ХЛЛ - наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 - до 50 случаев на 100 000 человек.
Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.
Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65-69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% - до 40 лет.
Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.
Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л - это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз - 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.
В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.
В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.
Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.
ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию -первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.
При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах - от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.
Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.
В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.
Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови - до 60–70%, в костном мозге до - 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов - нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.
У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.
Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США ( ). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране ( ). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.
В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.
Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.
Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.
Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения - аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.
Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах - 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.
В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии - 42 мес.
Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.
Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них - хлорамбуцил - используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.
В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ - были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.
При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат - циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.
Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.
В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.
Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) - моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 - это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая - в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 - это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.
При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых - 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.
Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.
Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).
Антиген CD52 - это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока - примерно 500 000 молекул на клетку.
Campath-1H - это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела - человеческий IgG1.
Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% - полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину - крайне неблагоприятный прогностический признак.
Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию - ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.
Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.
Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.
В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.
Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H - частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции - лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.
Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.
Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.
М. А. Волкова , доктор медицинских наук, профессор
Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва